La trithérapie dans la prise en charge de la maladie pulmonaire obstructive chronique modérée ou grave

Extrait du Les aperçus de l’ACMTS Volume 1, numêro 4, décembre 2010

• Introduction
• Objectif
• Méthode
• Résultats
  • Efficacité clinique
  • Analyse économique
  • Incidence sur les services de santé
• Limites
• Conclusion
• Références

[D’après le rapport de Gaebel K, Blackhouse G, Robertson D, Xie F, Assasi N, McIvor A, Hernandez P, Goeree R. Triple Therapy for Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Rapport technologique n^o 127). Ottawa : Agence canadienne des médicaments et des technologies de la santé; 2010.]

Introduction

La maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) se caractérise par l’inflammation chronique des voies respiratoires et du parenchyme et de la vasculature pulmonaires. Plus l’inflammation se répand, plus les cellules qui en sont à l’origine sécrètent des substances qui peuvent causer des lésions pulmonaires ou entretenir l’inflammation de nature neutrophile¹. La MPOC s’aggravant, le nombre de neutrophiles augmente².

Selon le groupe Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD)³, la MPOC est une maladie évitable, que l’on peut traiter le cas échéant, qui a des répercussions hors des poumons susceptibles d’aggraver la maladie. L’atteinte pulmonaire consiste en une restriction du débit de l’air, partiellement réversible seulement. Les données de 2004 illustrent que la MPOC est la quatrième principale cause de décès au Canada⁴.

Étant donné que la MPOC est incurable, les buts thérapeutiques consistent à ralentir l’évolution de la maladie et à maîtriser les symptômes. Même lorsque la MPOC se stabilise, il est habituellement impossible de diminuer l’intensité du traitement ; en fait, la détérioration de la fonction pulmonaire commande en règle générale l’adjonction d’autres médicaments et de mesures non pharmacologiques dans l’espoir de la freiner. Le traitement de la MPOC modérée ou grave fait appel à trois classes de médicaments en inhalation : les anticholinergiques bronchodilatateurs à action brève ou à action prolongée, les agonistes bêta bronchodilatateurs à action brève ou à action prolongée et les corticostéroïdes. Les deux classes de bronchodilatateurs exercent leur effet par la relaxation des muscles lisses. Comme ces médicaments n’ont pas le même mécanisme d’action, il est possible de les associer les uns aux autres⁵.

Les lignes directrices canadiennes sur le traitement de la MPOC recommandent la trithérapie (anticholinergique à action prolongée, agoniste bêta à action prolongée et corticostéroïde en inhalation) dans les deux cas suivants⁶ : la MPOC modérée ou grave marquée de rares poussées (moins d’une par an en moyenne durant deux ans d’affilée), mais entraînant une incapacité persistante malgré la bithérapie associant un anticholinergique à action prolongée et un agoniste bêta à action prolongée ; la MPOC modérée ou grave caractérisée par des symptômes tenaces et des poussées (au moins une par an en moyenne durant deux ans d’affilée). La qualité des données probantes à l’appui de ces recommandations est meilleure dans le dernier cas que dans le premier⁶.

La pharmacothérapie a une place dans la prise en charge de la MPOC. L’usage de plus en plus répandu de la trithérapie, à l’instigation des lignes directrices canadiennes⁶, pourrait avoir des répercussions sur les régimes d’assurance-médicaments publics. Bien que quelques régimes ne limitent pas la couverture des médicaments dans cette indication, plusieurs le font. Ces régimes ont établi des critères de remboursement précis de certains médicaments. L’évaluation technologique exhaustive de la trithérapie sous les angles de l’efficacité clinique et de la rentabilité pourrait certes éclairer les décideurs à ce propos. En effet, les constatations et la conclusion de cette évaluation pourraient éclairer la précision de critères de financement des médicaments indiqués dans la prise en charge de la MPOC. En outre, les régimes pourraient revoir leurs critères de remboursement ou d’utilisation restreinte en vigueur actuellement à la lumière de cette information.

Objectif

La présente évaluation technologique a pour objectif de déterminer l’efficacité clinique, la rentabilité et l’incidence sur les services de santé (nombre de patients qui se verront prescrire la trithérapie et incidence budgétaire de cette pratique) de la trithérapie, composée d’un anticholinergique à action prolongée, d’un agoniste bêta à action prolongée et d’un corticostéroïde en inhalation, dans le traitement de la MPOC modérée ou grave, par rapport à la bithérapie bronchodilatatrice (anticholinergique à action prolongée et agoniste bêta à action prolongée, anticholinergique à action brève [usage constant] et agoniste bêta à action prolongée), au traitement combiné (agoniste bêta à action prolongée et corticostéroïde en inhalation) ou à la monothérapie (anticholinergique à action prolongée).

Méthode

Le projet a commencé par des recherches documentaires systématiques afin de cerner des évaluations cliniques ou économiques de la trithérapie dans la prise en charge de la MPOC. Puis, une autre recherche documentaire a été entreprise afin de répertorier les plus récentes lignes directrices nord-américaines sur la trithérapie. Enfin, une dernière recherche documentaire a porté sur les dernières métaanalyses évaluant la bithérapie bronchodilatatrice ou le traitement combiné par comparaison avec la monothérapie dans la prise en charge de la MPOC.

Résultats

Efficacité clinique

Quatre essais cliniques randomisés^7-9 évaluent la trithérapie prescrite à des adultes atteints de MPOC modérée ou grave. L’un d’eux compte également des personnes affligées de MPOC très grave, comme en témoigne le volume expiratoire maximal par seconde (VEMS) inférieur à 30 % du VEMS prévu. La population à l’étude n’est pas la même dans tous ces essais, qui sont, par ailleurs, marqués de divers problèmes méthodologiques. Le critère d’inclusion de la valeur du VEMS avant traitement bronchodilatateur va de 25 % à 70 % du VEMS prévu selon l’étude et celui du rapport entre le VEMS et la capacité vitale forcée (CVF) est d’un rapport inférieur à 0,7. Toutes les analyses statistiques des essais cliniques portent sur la comparaison entre la trithérapie (anticholinergique à action prolongée, agoniste bêta à action prolongée et corticostéroïde en inhalation) et la monothérapie (anticholinergique à action prolongée). Dans les quatre essais, le tiotropium est le médicament employé en monothérapie. Deux trithérapies font l’objet de l’évaluation : le tiotropium (anticholinergique à action prolongée) associé au fluticasone (corticostéroïde) en inhalation et au salmétérol (agoniste bêta à action prolongée) d’une part, le tiotropium associé au budésonide (corticostéroïde) en inhalation et au formotérol (agoniste bêta à action prolongée) d’autre part. Trois essais cliniques comportent des groupes soumis à une bithérapie bronchodilatatrice ou au traitement combiné, mais ils n’ont pas établi de comparaisons statistiques entre ces groupes et les groupes soumis à une trithérapie.

En raison de l’insuffisance des données probantes, il est impossible de déterminer si la trithérapie est supérieure à la bithérapie bronchodilatatrice ou au traitement combiné. De plus, rien de probant ne permet de déterminer si la trithérapie amène une baisse des épisodes d’exacerbation comparativement à la monothérapie. Par contre, la trithérapie débouche sur une diminution du nombre d’épisodes d’exacerbation grave de la MPOC aboutissant à l’hospitalisation, par rapport à la monothérapie. La trithérapie, la bithérapie bronchodilatatrice et le traitement combiné améliorent plus la qualité de vie des patients que la monothérapie. La trithérapie et le traitement combiné accroissent le VEMS dans une plus grande mesure que ne le fait la monothérapie. Enfin, le traitement combiné est associé avec un risque accru de pneumonie comparativement à la monothérapie.

Analyse économique

L’analyse coût-utilité s’inscrit dans le cadre d’une modélisation Markov dans la perspective d’un système de santé public. Le scénario de référence prévoit une cohorte initiale de personnes de 65 ans atteintes de MPOC modérée ou grave, des hommes dans une proportion de 66 %. Ce sont les mêmes caractéristiques que la population soumise à la trithérapie dans les principaux essais cliniques. La monothérapie (tiotropium), la bithérapie bronchodilatatrice (tiotropium et agoniste bêta à action prolongée) et la trithérapie (tiotropium, agoniste bêta à action prolongée et corticostéroïde en inhalation) constituent les comparateurs. À l’origine, l’horizon temporel est de cinq ans.

L’analyse économique primaire du scénario de référence, qui reprend le risque relatif d’exacerbation sous trithérapie de l’étude d’Aaron et ses collègues¹⁰, aboutit au rapport coût-utilité supplémentaire de 111 458 $ l’année de vie pondérée par la qualité (QALY) pour ce qui est de la trithérapie (tiotropium, fluticasone et salmétérol) par rapport à la monothérapie (tiotropium). Le rapport coût-efficacité de la trithérapie est modulé par le coût de l’agoniste bêta à action prolongée et du corticostéroïde en inhalation dont il est question dans la modélisation. S’il s’agissait du coût du fluticasone associé au salmétérol, le coût de la QALY grimperait alors à 133 982 $. S’il s’agissait du coût du budésonide et du formotérol, le coût de la QALY chuterait à 63 593 $. Le coût des médicaments est contrebalancé par le coût des épisodes d’exacerbation en moins grand nombre par rapport à la monothérapie. Les constatations économiques varient selon la nature des hypothèses de la modélisation. Par exemple, si la modélisation reprenait le risque relatif d’exacerbation (0,38) de l’étude de Welte et ses collaborateurs⁹, le coût supplémentaire de la QALY serait de 15 555 $. Enfin, si la modélisation tenait compte du coût du budésonide et du formotérol et du risque relatif d’exacerbation de Welte⁹, la trithérapie deviendrait l’option dominante (coût moindre, plus grand nombre de QALY) par rapport à la monothérapie.

Incidence sur les services de santé

Le calcul des dépenses ayant trait à la trithérapie se fonde sur l’information quant au coût des médicaments provenant de régimes d’assurance-médicaments publics et d’assureurs privés. Les dépenses à ce chapitre ont augmenté constamment depuis 2004-2005. Ainsi, les estimations veulent que ces dépenses s’élèvent à 92 485 163 $ en 2008-2009. À la lumière de la hausse annualisée des dépenses publiques de 2004 à 2009, l’on calcule que les dépenses au titre de la trithérapie en 2011-2012 se chiffreront à 199 883 022 $.

Limites

Quatre essais cliniques comparatifs et randomisés évaluent la trithérapie. Par conséquent, les données servant de fondement aux hypothèses de la modélisation économique sont limitées. L’aspect pour lequel l’information est la plus rare est celui de la comparaison entre la bithérapie bronchodilatatrice et la monothérapie ou la trithérapie. Il est donc essentiel d’user de circonspection dans l’interprétation des constatations de l’analyse économique voulant que la monothérapie et la trithérapie dominent de loin la bithérapie bronchodilatatrice. Comme l’illustrent les analyses de sensibilité, les résultats changent, parfois de façon spectaculaire, selon l’étude d’où sont issues les données sur lesquelles reposent les hypothèses.

On ne peut appliquer les constatations à tous les patients atteints de MPOC modérée ou grave; ces constatations ne s’appliquent en fait qu’aux personnes affligées de MPOC modérée ou grave qui ont des antécédents de tabagisme et d’épisodes d’exacerbation. Au fil de l’évolution de la maladie, alors que les symptômes s’aggravent, la pharmacothérapie prend de l’ampleur. La trithérapie est efficace dans la prise en charge de la MPOC et elle devrait donc entrer en jeu lorsque la bithérapie bronchodilatatrice ou le traitement combiné ne suffisent plus à la tâche.

La trithérapie semble apporter une amélioration du point de vue de l’exacerbation, mais pas dans tous les cas. Cela explique les vastes intervalles de confiance à 95 % des estimations. La question de savoir qui sont les patients dont l’état s’améliorera grâce à la trithérapie demeure irrésolue. Il serait donc judicieux que les études futures répartissent les patients dans différentes catégories selon la gravité de la MPOC et la gravité et la fréquence de l’exacerbation.

Le VEMS, critère de jugement courant dans les essais cliniques sur la MPOC, représente un excellent indicateur de l’amélioration de l’état du patient, mais il reste à savoir si ce paramètre permet d’évaluer les différences entre les patients. La capacité résiduelle fonctionnelle et la capacité inspiratoire sont non seulement des paramètres plus fiables, mais également des indicateurs plus sensibles en tant que critères de la fonction pulmonaire dans les essais cliniques¹¹.

Conclusion

Les quatre articles portant sur l’évaluation de la trithérapie ne renferment pas suffisamment de données probantes pour déterminer si la trithérapie est supérieure sous l’angle clinique à la bithérapie bronchodilatatrice ou au traitement combiné. En outre, les données probantes à propos de l’effet de la trithérapie sur le taux global d’épisodes d’exacerbation par rapport à la monothérapie sont non concluantes. Cependant, la trithérapie diminue le nombre d’épisodes d’exacerbation grave aboutissant à l’hospitalisation comparativement à la monothérapie. La trithérapie, la bithérapie bronchodilatatrice et le traitement combiné améliorent plus la qualité de vie des patients que la monothérapie. La trithérapie et le traitement combiné accroissent le VEMS dans une plus grande mesure que ne le fait la monothérapie. Enfin, le traitement combiné est associé avec un risque accru de pneumonie comparativement à la monothérapie.

L’analyse économique primaire du scénario de référence aboutit au rapport coût-utilité supplémentaire de 111 458 $ la QALY pour ce qui est de la trithérapie (tiotropium, agoniste bêta à action prolongée et corticostéroïde en inhalation) comparativement à la monothérapie. Par conséquent, la trithérapie serait rentable si la société était disposée à payer plus que cette somme pour obtenir une QALY. Les constatations économiques varient selon la nature des hypothèses de la modélisation. Par exemple, selon le choix de l’agoniste bêta à action prolongée et du corticostéroïde en inhalation qui font partie de la trithérapie, le coût supplémentaire de la QALY associé à la trithérapie va de 63 593 $ s’il s’agit du budésonide et du formotérol à 133 982 $ s’il s’agit du fluticasone et du salmétérol.