Futures solutions de rechange à la production du molybdène-99 (99Mo) pour les besoins de l’imagerie médicale

Les stocks internationaux du technétium-99m (^99mTc), l’isotope utilisé dans plus de 80 % des applications diagnostiques, sont en train de s’appauvrir. La question de trouver des solutions de rechange est cruciale. Le besoin de trouver des solutions de rechange pour l’imagerie médicale est rendu plus aigu par les multiples arrêts du réacteur nucléaire vieillissant de Chalk River qui produisait du molybdène-99 (⁹⁹Mo) dont on extrait le ^99mTc, par la récente annonce de son arrêt définitif en 2016 et par l’annulation et les retards qui s’en suivirent partout au Canada et aux États-Unis en ce qui concerne les tests diagnostiques. Dans le monde, il n’y a que cinq autres réacteurs qui produisent du ⁹⁹Mo et l’anciennete de certains d’entre eux pose les mêmes problèmes que l’équipement canadien.

Canada satisfait à elle seule la moitié des besoins mondiaux de ⁹⁹¹Mo. Environ 50 % à 80 % de l’approvisionnement des États-Unis se base sur les importations canadiennes. Le dérivé ^99mTc, très important pour le diagnostic et le traitement des maladies du cœur et du cancer, a une demi-vie d’approximativement six heures, ce qui rend son inventorisation de précaution, impossible en cas d’arrêt des réacteurs.

Les plans visant à élaborer des solutions de rechange pour assurer un approvisionnement stable, ont été au début interrompus par la construction de deux nouveaux réacteurs canadiens consacrés exclusivement à la satisfaction de la demande mondiale en ^99.1M. Cependant, la construction de ces réacteurs a été abandonnée. En ce moment-là, les États-Unis n’ont aucune installation pouvant produire des quantités commerciales de ^99.1M.

Les solutions à long terme pour assurer l’approvisionnement continu de ^99mTc peuvent se classer en trois larges catégories.

• Construction de nouveaux réacteurs et des accélérateurs ou la modification des installations actuelles.
• Poduction de nouveaux isotopes qui ne dépendent pas des infrastructures existantes des réacteurs et des accélérateurs nucléaires
• Confiance aux appareils d’imagerie médicale nouveaux et émergents qui permettent de contourner le besoin de ^99mTc

Le tableau 1 récapitule ces technologies et leur étape de développement.

BMIPP : p-iodophenyle-3- (R,S.)— acide méthylpentadécanoique (I-123 BMIPP); tomodensitomètres; MDP : médronate; MIBG : méta-iodobenzylguanidine; IMR : imagerie magnétique par résonance; MEP : mammographie par émissions de positons; TEP : tomographie par émission de positons; RAFT-RGD = modèle fonctionnalisé de sélection régionale d’adresse (acide arginine-glycine aspartique); TEM : tomographie monophotonique d'émission

¹Technologie qui se trouve soit à l’étape de conception, soit elle est prévue, soit elle se trouve aux étapes initiales de conception. S’applique aussi aux technologies qui sont au banc d’essai ou à l’étape du laboratoire. 

² Technologies pas encore adoptées par le système de santé qui se trouve d’habitude en phase II ou III des essais cliniques ou dans l’étape précèdent le lancement. Il faut s’attendre à une période allant de 0 à 5 ans avant que cette technologie soit introduite dans le système des soins de santé.

En réaction à l’interruption longue et imprévue de l’approvisionnement en isotopes médicaux, des entreprises internationales se dotent d’un plan de circonstance à long terme.

En avril dernier, MDS Nordion, le producteur de radioisotopes du Canada, et TRIUMF,le laboratoire canadien de physique nucléaire et de physique des particules, se sont alliés dans l’étude de la production de molybdène-99 viable et fiable à l’aide de la technologie de l’accélérateur à photofission. Par la suite, MDS Nordion a formé un partenariat avec l’Institut Karpov de chimie physique de Moscou afin d’offrir du molybdène-99 produit par réacteur nucléaire.

En juin dernier, le gouvernement du Canada a alloué 22 millions de dollars à la mise à niveau de l’infrastructure d’un réacteur nucléaire à l’Université McMaster. Ces fonds contribueront à accroître en partie la production canadienne d’isotopes médicaux. Le réacteur serait fonctionnel dans 18 mois.

Advanced Medical Isotope Corporation (AMIC), entreprise américaine, collabore avec des universités à la mise sur pied de générateurs compacts et au développement et à la mise en service de matériel brevetés afin de produire des isotopes, de vie courte comme de vie longue. Au cours des deux à trois prochaines années, AMIC prévoit produire 13 isotopes distincts dans des installations régionales aux États-Unis.

En janvier 2009, AMIC, en partenariat avec le département de l’énergie des États-Unis, a annoncé sa participation à un projet de deux ans de concert avec l’Institut Kharkov de physique et de technologie d’Ukraine, dont l’objectif consiste à développer et à commercialiser des systèmes compacts de production d’isotopes médicaux.

Toujours en janvier dernier, Babcock & Wilcox, fournisseurs de technologies énergétiques, ont conclu une entente avec Covidien, entreprise du secteur médical et pharmaceutique, afin de mettre au point des solutions de rechange en matière de production de molybdène-99 par réacteur. La production reposera sur la technologie du réacteur aqueux homogène qui utilise de l’uranium peu enrichi. L’installation pourrait à terme combler 50 % de la demande du marché américain, et elle serait fonctionnelle en 2012.

En mai 2009, Positron Systems et la Idaho State University ont amorcé le projet commun de produire du molybdène-99 à l’aide d’un accélérateur de particules breveté. La production commerciale de molybdène-99 commencerait dans deux à trois ans.

La Society of Nuclear Medecine, organisme de promotion de la médecine nucléaire au niveau international, a formé récemment un groupe de travail chargé d’examiner des solutions potentielles en matière d’approvisionnement intérieur en isotopes médicaux aux États-Unis. Le groupe a étudié la possibilité de rétablir la production de molybdène-99 dans des installations américaines, notamment dans le réacteur de recherche de l’Université du Missouri à Columbia (Missouri). La production dans ce centre pourrait commencer en 2012, et elle répondrait en fin de compte à près de 50 % de la demande actuelle dans ce marché.

En 2008, URENCO, fabricant d’uranium enrichi, et l’Institut de technologie Delft aux Pays-Bas ont breveté ensemble une nouvelle technique de production de technétium-99m qui ne nécessite pas un réacteur à neutrons rapides.

Appareils de TEP au Canada

La tomographie par émission de positons ou TEP est une technologie d’imagerie diagnostique qui se passe de technétium-99m, car elle utilise des isotopes produits localement par un cyclotron. Bien que des établissements de partout au Canada disposent d’un appareil TEP acquis à même les deniers publics, l’infrastructure actuelle ne peut soutenir l’abandon du technétium-99m au profit de la TEP en cardiologie ainsi que dans le diagnostic et la stadification du cancer. En outre, la TEP dans certains cancers n’était accessible en Ontario que dans le cadre d’essais cliniques ou par l’entremise du Programme de registre TEP provincial jusqu’en juillet 2009. La province assure désormais l’examen de TEP en oncologie et en cardiologie dans les indications où la TEP est d’efficacité clinique démontrée. De plus, le ministère de la Santé et des Soins de longue durée de l’Ontario a consenti un investissement ponctuel de 1,4 million de dollars à la production d’isotopes de rechange destinés à la TEP en réaction à la crise actuelle des isotopes médicaux.

En juillet 2009, 28 établissements dans sept provinces du pays proposaient l’examen de TEP en tant que service de santé assuré. C’est le Québec qui offre le meilleur accès à la TEP, et on y compte 11 appareils de TEP-TDM (tomodensitométrie). L’Ontario, avec le même nombre d’appareils, assurera ce service de santé à compter d’octobre prochain. Comme la Saskatchewan, l’Île-du-Prince-Édouard et Terre-Neuve-et-Labrador sont dépourvues de tels appareils, les résidants de ces provinces doivent se déplacer pour se rendre là où le service est offert. Toutefois, Terre-Neuve-et-Labrador prévoit se munir d’un appareil de TEP-TDM dans trois à quatre ans. Le tableau 2 illustre la répartition canadienne des appareils de TEP et des cyclotrons acquis grâce aux fonds publics.

TEPU ou TEP hybride et autres techniques d’imagerie moléculaire

Des percées technologiques récentes ont abouti à des techniques hybrides alliant la TEP et la tomodensitométrie (TDM), soit la TEP-TDM, et la tomographie d’émission à photon unique (TEPU) et la TDM, soit la TEPU-TDM. Ces techniques hybrides ont pour principaux avantages une résolution et une sensibilité accrues. 

Le premier imageur hybride à faire son entrée sur le marché a été l’appareil de TEP-TDM. Tandis que la TEP seule est encore lente à prendre sa place parmi les modalités d’imagerie, la TEP-TDM est rapidement devenue la technologie d’imagerie de prédilection en pratique clinique. D’ailleurs, les principaux fabricants n’offrent plus d’appareils de TEP comme tels à des fins commerciales².

TABLEAU 2 : Répartition des appareils de TEP financés par le secteur public au Canada (2009)*

18F-FDG : fluodésoxyglucose; TDM : tomodensitométrie; TEP : tomographie par émission de positons.

*L’information qui paraît ici est tirée d’entretiens avec des responsables du secteur de la santé des provinces mentionnées.

†Le Québec finance également des appareils de TEP utilisés aux fins de recherche dans les établissements suivants : Institut neurologique de Montréal (deux appareils de TEP), Hôpital Notre-Dame de Montréal (un appareil TEP-TDM) et Centre hospitalier universitaire de Sherbrooke (un appareil TEP-TDM).

La mise en place de la TEP n’est pas importante au Canada. Cela s’expliquerait par la nécessité d’évaluer en profondeur la pertinence de la technologie dans des applications cliniques particulières avant d’engager les coûts d’immobilisation et les coûts de fonctionnement connexes élevés³. En revanche, la technique hybride TEP-TDM est beaucoup plus répandue que la TEP seule au Canada.

L’oncologie est le domaine d’application le plus important de la TEP et de la TEP-TDM³, parce que l’imagerie du corps entier permet de repérer les sources de cancer primitif et les métastases. Par comparaison, la gammatomographie ou TEPU se concentre sur les organes³.

La cardiologie demeure le champ d’application le plus important de la TEPU et de la TEPU-TDM. Les examens de TEPU-TDM y figurent dans une proportion de 60 %. Cette technique hybride est également utile en orthopédie, en oncologie et en infectiologie⁴.

Même si la TEP occupe une place de plus en plus importante en médecine nucléaire, la TEPU constitue encore le principal outil du radiologiste de médecine nucléaire; par conséquent, le marché potentiel de la TEPU-TDM serait plus vaste que celui de la TEP-TDM. Par ailleurs, les coûts de l’équipement et des produits pharmaceutiques associés à la TEPU et à la TEPU-TDM sont inférieurs à ceux de la technique de TEP-TDM⁴.

Même si l’imagerie nucléaire hybride s’est répandue assez rapidement, il n’en demeure pas moins que la TDM en tant que modalité d’imagerie anatomique complémentaire comporte des désavantages. En premier lieu, le patient est exposé à un rayonnement ionisant. Deuxièmement, cette technique procure des images des tissus mous peu contrastées sans le recours à un opacifiant iodé administré par la voie orale ou intraveineuse². Par contre, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) procure des images plus précises, particulièrement des tissus mous, du point de vue de la structure, que la tomodensitométrie. Dans l’IRM, le patient ne subit pas de rayonnement ionisant^5. La technologie offre davantage de fonctionnalité progressive, notamment l’imagerie de diffusion, l’imagerie de perfusion et la spectroscopie².

L’avantage de la technologie combinant la TEP et l’IRM est dans le contraste entre les images des tissus mous, dans la spécificité élevée et dans la précision structurale de l’IRM. La sensibilité de la TEP dans l’évaluation des processus physiologiques et métaboliques³ y est pour beaucoup. Certains estiment que l’avancée technologique de la TEP-IRM remplacera à la longue la technique hybride TEP-TDM comme plateforme d’imagerie moléculaire multimodale de choix en oncologie, en neurologie et dans les troubles du système nerveux central et du métabolisme. De plus, la TEP-IRM pourrait être utile dans la vérification de l’efficacité de certains médicaments en permettant d’en visualiser le cheminement dans l’organisme.

Malgré que la technologie hybride combinant la TEP avec l’IRM ne soit pas encore au point, elle sera vraisemblablement prête à la mise en application clinique au cours de la prochaine décennie⁶. En raison des percées de la gamma-caméra à semiconducteurs, on envisage la mise en œuvre de la technologie TEPU-IRM, quoiqu’elle en soit encore au stade préliminaire de son développement clinique⁶.

La TEPU-D est un système de TEPU inédit en cardiologie nucléaire. La technologie procure des images de coupe transversale du cœur à l’aide de détecteurs solides⁷. L’imagerie par TEPU-D aurait un plus grand pouvoir de résolution en énergie et une plus grande sensibilité que la caméra TEPU à double tête classique⁸, permettant ainsi de diminuer la dose de rayonnement ou la durée de l’imagerie, et d’ouvrir la voie au développement de traceurs tout à fait différents⁸.

Une autre technologie naissante, la mammographie par émission de positons (MEP) – examen de TEP de haute résolution d’un organe, mérite intérêt. Ni la densité mammaire, ni l’état hormonal de la femme n’influencent la MEP, un net avantage quand on sait que ces deux aspects limitent l’efficacité de la mammographie classique et de l’IRM dans la détection du cancer⁹. La technologie est encore embryonnaire, mais des rapports préliminaires en vantent les promesses dans la détection du carcinome intracanalaire non infiltrant. Aucune technique d’imagerie ne permet de visualiser avec autant de précision ce carcinome, à moins qu’il ne soit associé à des zones de calcification polymorphes repérées à la mammographie. En outre, du perfectionnement de la technologie, dont l’association de la MEP et de l’acquisition d’image tomographique (par des détecteurs rotatifs), découlera vraisemblablement l’amélioration de la capacité diagnostique comparativement à la technologie des détecteurs statiques. Avant de voir le jour en pratique clinique, la technologie devra être perfectionnée, mais elle recèle néanmoins un énorme potentiel dans le dépistage précoce du cancer du sein¹⁰.

Imagerie photoacoustique

L’imagerie photoacoustique est une modalité d’imagerie hybride en vertu de laquelle l’image photoacoustique est formée en irradiant le tissu à l’aide d’un faisceau laser par impulsion d’une nanoseconde, qui provoque une expansion thermoélastique transitoire du tissu. Le phénomène produit une onde ultrasonore à large bande que capte un récepteur. L’onde est convertie en une image tridimensionnelle de haute résolution de la structure du tissu.

L’imagerie photoacoustique sera utile, semble-t-il, dans certaines applications cliniques, et elle jouera un rôle important dans l’avenir de la mammographie en tant que solution de rechange aux options de référence actuelles dans le dépistage de masse^11,12.

Autres technologies d’imagerie hybrides

Au Canada, l’Institut Lawson de recherche sur la santé étudie en ce moment la possibilité d’amalgamer des images de cancer de la prostate venant de la TDM, de l’IRM, de l’échographie tridimensionnelle et des techniques de médecine nucléaire afin de créer une seule plateforme technologique dans l’espoir de prévoir le siège du cancer de la prostate. Ce projet de recherche aura pour effet d’améliorer les services diagnostiques du cancer de la prostate, et il débouchera probablement sur des applications dans d’autres cancers¹³.

L’Institut européen de recherche en imagerie biomédicale (EIBIR) dirige le projet ENCITE, European Network for Cell Imaging and Tracking Expertise, centré sur le guidage par l’image in vivo de la thérapie cellulaire et sur le développement et la mise à l’essai de nouvelles méthodes et de nouveaux biomarqueurs en IRM. À l’heure actuelle, aucune modalité d’imagerie comme telle n’est applicable en thérapie cellulaire. L’on prévoit que ces technologies seront ultimement utilisées dans le traitement du cancer, de la maladie cardiovasculaire et du diabète¹⁴.

La mise au point d’isotopes faciles à se procurer et abordables suscite un intérêt grandissant. Tandis que des solutions de rechange au technétium-99m, le plus important traceur en TEPU, sont pressantes en raison des sempiternelles interruptions de son approvisionnement, des solutions de rechange au 18F-FDG, le plus important traceur en TEP, sont tout aussi en demande compte tenu de son coût élevé et du procédé délicat.

Les essais cliniques sur deux nouveaux traceurs marqués à l’iode-123 se termineront bientôt. Le méta-iodobenzylguanidine (MIBG I-123) est destiné à l’imagerie du système nerveux sympathique du cœur, alors que l’acide p-iodophényl-3-(R,S)-méthylpentadécanoique (BMIPP I-123) sera utilisé dans l’imagerie du métabolisme des acides gras et en tant qu’outil d’évaluation de la douleur thoracique aux urgences. Ce dernier traceur, commercialisé sous l’appellation de Zemiva^MC, peut détecter le lien entre les symptômes  et l’ischémie cardiaque réelle¹⁵. L’Institut de cardiologie de l’Université d’Ottawa s’emploie à mettre au point des traceurs, tandis que MDS Nordion a contribué au financement d’un nouveau laboratoire qui se concentrera sur la caractérisation initiale des traceurs.

MDS Nordion, TRIUMF et l’Université de la Colombie-Britannique se sont alliés dernièrement dans le cadre d’un partenariat de recherche-développement triennal afin de développer de nouveaux traceurs diagnostiques. Leur technologie sera basée sur la combinaison de certains métaux radioactifs et des nouveaux chélates.

Un nouveau traceur de perfusion marqué au fluor-18, le BMS747158, destiné à la tomographie par émission de positons a fait son entrée sur le marché. Il s’agit d’un inhibiteur mitochondrial du complexe 1 qui peut être utilisé à l’épreuve d’effort, chose impossible jusqu’ici avec les traceurs de perfusion disponibles¹⁶.

Le RAFT-RGD, ou modèle fonctionnalisé adressable de façon stéréosélective (reconnaissance du motif arginine-glycine-acide aspartique) est un autre traceur en cours de développement, qui devrait offrir de l’information plus précise sur la propagation des tumeurs. Le radiotraceur est évalué à l’heure actuelle dans l’imagerie moléculaire par TEPU de l’angiogenèse tumorale. Un autre traceur destiné à l’imagerie par TEPU des récepteurs de la noradrénaline et des récepteurs périphériques des benzodiazépines est également en développement. Ce projet porte sur des composés marqués à l’iode radioactif qui permettront de visualiser par TEPU les récepteurs neurologiques importants dans une variété de troubles neurologiques tels la dépression, la maladie de Parkinson, la maladie d’Alzheimer, l’anxiété et l’accident vasculaire cérébral.

Le thallium-201 est déjà utilisé en cardiologie pour visualiser l’irrigation du muscle cardiaque par TEPU, tandis que le fluor-18, traceur utilisé en TEP, est une solution de rechange au technétium-99m dans l’imagerie osseuse.

Bien que les technologies dont il a été question semblent prometteuses, il reste difficile de déterminer leur place réelle à l’avenir. Certains facteurs exerceront une influence décisive sur leur viabilité commerciale. Même si une technologie fait son entrée sur le marché, rien ne dit qu’elle sera finalement utilisée couramment dans la pratique clinique; si elle est coûteuse, qu’elle n’est pas remboursée et qu’elle est destinée à remplacer une modalité établie soutenue déjà par un investissement en immobilisations, en infrastructure et en technologie, son avenir est à tout le moins incertain. Sachons enfin que des percées technologiques imprévues peuvent rendre ces technologies obsolètes.

Lectures suggérées :

The development of a PET/CT program in Newfoundland and Labrador. Newfoundland and Labrador Centre for Applied Health Research, 2009 : http://www.nlcahr.mun.ca/research/chrsp/EIC_PetCT_full_report.pdf.

PET scan primer: A guide to the implementation of positron emission tomography imaging in Ontario. Ontario Health Technology Advisory Committee; 2008 : http://www.health.gov.on.ca/english/providers/program/ohtac/pdf/rep_petscan_02_20080925.pdf

Références

• Making medical isotopes: Report of the Task Force on Alternatives for Medical-Isotope Production. Vancouver (C.-B.) : TRIUMF; 2008. Disponible à : http://admin.triumf.ca/facility/5yp/comm/Report-vPREPUB.pdf.
• Hicks R et coll. Biomed Imag Intervent J 2007;3(3):49.
• L’imagerie médicale au Canada. Toronto : Institut canadien d’information sur la santé; 2008. Disponible à : http://secure.cihi.ca/cihiweb/products/MIT_2007_f.pdf.
• Schultz B. Imaging Tech News 2006.
• New device - combination PET and MRI scanner. News-Medical net 2008.
• Blamire AM. Br J Radiol 2008;81(968):601-17.
• Higuchi T. J Nucl Med 2008;49(10):1715-22.
• Harvey D. Radiol Today 2006;7(15):22.
• New mammography technology effective in detecting breast cancer. Sci Daily 2008.
• Tafra L. Ann Surg Oncol 2007;14:3-13.
• van der Burg S. Sci Eng Ethics 2008.
• Wang L. Med Phys 2008;35(12):5758-67.
• New hybrid imaging technology may have big potential for improving diagnosis of prostate cancer. Pharmalicensing com 2009.
• EIBIR annual scientific report 2008. Vienne (Autriche) : Institut européen de recherche en imagerie biomédicale; 2009. Disponible à : http://www.eibir.org/html/img/pool/eibir_annual_report_08_web.pdf.
• SPECT imaging agent with ‘ischemic memory’ shows positive Phase 2 data. HealthImaging com 2009.
• Cerqueira M. Medscape 2008.