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Le traitement de la leucémie myéloïde chronique par l’imatinib : que savons-nous au juste ?

Dernière mise à jour : 13 décembre 2002
Issue: 42
Type de résultat : Rapports

Sommaire

  • L'imatinib (GleevecMC), un inhibiteur de la tyrosine kinase, se range dans une nouvelle classe d'anticancéreux appelés les inhibiteurs de la transmission du signal intracellulaire.
  • Une étude méthodique de comptes rendus de séries de cas indique que l'imatinib, en comparaison indirecte avec le traitement classique, améliore la survie globale à 12 mois, mais non les paramètres substitutifs d'efficacité, chez les personnes atteintes de leucémie myéloïde chronique (LMC) porteuses du chromosome Philadelphie (Ph), dont la maladie est en phase accélérée ou en crise blastique. En revanche, les paramètres substitutifs sont améliorés chez les malades en phase chronique, contrairement à la survie globale.
  • Les résultats préliminaires d'un essai clinique contrôlé et randomisé révèlent que l'imatinib produit un effet d'une plus grande ampleur sur les paramètres substitutifs d'efficacité que la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine chez les personnes porteuses du chromosome Ph souffrant de LMC en phase chronique, sans que l'on sache toutefois si le médicament prolonge la vie ou rehausse la qualité de vie.

La technologie

La recherche dans le domaine du cancer a permis de connaître les mécanismes biochimiques de la transmission du signal intracellulaire à l'origine de la croissance, de la division et de la mort cellulaires. Ces signaux, activés de façon temporaire dans les cellules normales, peuvent l'être de façon permanente dans les cellules cancéreuses. Dans une tentative d'intervention précise à ce niveau, une nouvelle classe d'anticancéreux, les inhibiteurs de la transmission du signal, a vu le jour.

Dans les années 1980, les chercheurs ont posé l'hypothèse qu'une tyrosine kinase (produite par BCRABL) décelée dans les globules blancs (myéloïdes ou lymphoïdes) caractérisés par une anomalie génétique, à savoir la translocation du chromosome Philadelphie (Ph), était à l'origine du trouble des cellules souches qu'est la leucémie myéloïde chronique (LMC)1. La recherche en vue de mettre au point un nouveau médicament dont la cible serait précisément cette anomalie a mené à la découverte du STI-571 (signal transduction inhibitor-571) ou imatinib.

Stade de la réglementation

Santé Canada et la FDA aux États-Unis ont autorisé sous conditions l'usage d'imatinib (GleevecMC) dans le traitement de la LMC en présence du chromosome Ph, en crise blastique ou en phase accélérée ou chronique, par suite de l'échec du traitement par l'interféron alpha2. La Commission européenne a également accordé son aval à cette modalité thérapeutique.

Groupe cible

L'incidence de la LMC est d'un ou de deux cas par 100 000 personnes par an3. La mortalité par âge passe de moins de 0,1 par 100 000 personnes dans le groupe d'âge de 0 à 14 ans à plus de 8 par 100 000 personnes dans le segment des plus de 80 ans.

L'âge médian au moment du diagnostic va de 60 à 69 ans4,5. Le délai de survie médian, qui oscille entre quatre et six ans, varie de moins d'un an à plus de 10 ans4.

Les symptômes initiaux de la maladie sont habituellement la perte de poids, la fatigue, les malaises et la fièvre, accompagnés, en règle générale, d'une élévation de la numération des globules blancs. Invariablement, la leucémie évolue selon le même schéma : une phase chronique initiale de trois à cinq ans, caractérisée par la multiplication des cellules myéloïdes, suivie d'une phase accélérée, présente chez 66 % des malades, qui s'étale sur une période de deux à quinze mois, débouchant sur la crise blastique qui sévit pendant trois à six mois en prélude à la mort3. Au cours des deux dernières phases, les cellules renfermant le chromosome Ph perdent leur capacité de différenciation5.

Pratique courante

La greffe allogénique de cellules souches provenant d'un parent compatible constitue le traitement le plus efficace quant à la survie à long terme, plus de 50 % des jeunes receveurs bénéficiant d'une rémission pendant au moins 10 ans5. Par contre, moins de 25 % des malades peuvent se prévaloir de cette option, et le risque de complications varie selon l'âge, le stade de la maladie et la compatibilité du donneur.

Les personnes en phase chronique qui ne peuvent recourir à la greffe allogénique sont habituellement traitées par l'interféron alpha ou l'hydroxyurée. Par rapport à celle-ci, l'interféron alpha allonge la survie des leucémiques en phase chronique, mais il n'est pas aussi bien toléré. À noter que le busulfan est d'usage rare depuis qu'il est démontré que l'hydroxyurée prolonge la vie dans une plus grande mesure6. D'autre part, la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine se révèle plus efficace que l'interféron alpha seul pendant la phase chronique de la maladie7.

Données probantes Plusieurs essais sous forme de séries de cas ont étudié l'utilité de l'imatinib pendant la phase chronique, accélérée ou blastique de la LMC en présence du chromosome Ph3,5,8-10. Le tableau 1 présente les résultats quant à la survie globale à 12 mois et à la capacité de l'imatinib de juguler la leucocytose et la thrombocytose pendant quatre semaines [ce qui constitue une réponse hématologique (RH) complète] ou de réduire le nombre de cellules de la moelle osseuse renfermant le chromosome Ph en deçà du niveau détectable [ce qui correspond à une réponse cytogénétique (RC) complète)].

Les données provenant d'essais cliniques inédits peuvent se révéler inexactes. Le lecteur est prié de faire preuve de circonspection dans l'interprétation de données qui n'ont pas été examinées par des pairs.
††International Randomized study of Interferon versus STI-571

Un examen méthodique de tous les traitements de la LMC conclut que l'imatinib, comparé indirectement au traitement classique, n'améliore pas la survie des personnes en phase chronique de la maladie, mais accroît celle des personnes en phase accélérée ou en crise blastique5. Quant aux paramètres substitutifs d'efficacité, ils sont améliorés sous l'effet du médicament dans la phase chronique de la LMC, mais demeurent inchangés en phase accélérée ou en crise blastique.

Comme le mentionnent les auteurs, l'interprétation de ces résultats doit se faire à la lumière de plusieurs limites, notamment la présence potentielle de biais en raison de la structure des essais et du caractère indirect de la comparaison entre les divers régimes thérapeutiques5. D'ailleurs, les auteurs ne manquent pas de souligner la nécessité d'effectuer des essais cliniques contrôlés et à répartition aléatoire (ECR) pour déterminer l'efficacité pratique de cette modalité thérapeutique.

Un ECR ouvert en chassé-croisé (IRIS††) évalue à l'heure actuelle l'utilisation d'imatinib en comparaison avec la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine dans le traitement de la LMC en phase chronique. L'essai a pour objectif de déterminer la survie et la qualité de vie de personnes chez qui le diagnostic de LMC associée à la présence du chromosome Ph est récent.

Des résultats préliminaires de l'essai IRIS confirment les constatations des séries de cas et celles de l'étude méthodique. Les chercheurs observent une amélioration plus grande des paramètres substitutifs après 12 mois. En effet, 68 % (375/553) des personnes traitées par l'imatinib par rapport à 11,5 % (64/553) des personnes traitées par la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine manifestent une RC complète. De plus, 96 % (531/553) des personnes du groupe de l'imatinib contre 67 % (371/553) des personnes du groupe de la thérapie combinée présentent une RH complète. Les données sur la survie globale à 12 mois et la qualité de vie n'ont pas encore été diffusées11. L'interprétation des données disponibles sur cet ECR n'est pas possible puisque leur validité ne pourra être établie qu'en examinant les renseignements sur la structure de l'essai et la méthode analytique.

Tableau 1 : Résultats des essais cliniques quant à la survie et aux paramètres substitutifs

Essais Phase de la LMC Survie globale à 12 mois % population (IC de 95 %) Paramètres substitutifs % population (IC de 95 %)
RH complète RC complète
Phase II (séries de cas) Chronique
(n=532)
97
(PI)
89
(85 à 91)
36 %
(33 à 51)
Accélérée
(n=235)
74
(68 à 81)
35
(PI)
17 %
(12 à 22)
Crise blastique
(n=260)
30
(PI)

7
(PI)

7 %
(3 à 10)
Phase III Résultats préliminaires (randomisation) Chronique
(n=1 106)
PI 96
(PI)
68
(PI)

RH = réponse hématologique complète; RC = réponse cytogénétique complète; PI = pas indiqué.

Effets indésirables

Les comptes rendus de séries de cas de LMC indiquent que des effets indésirables graves ou mettant la vie en péril surviennent respectivement dans 5 %, 23 % et 14 % des cas de maladie en phase chronique, accélérée et blastique. En outre, quatre personnes sur 1 027 (0,4 %; IC de 95 % de 0,1 à 1,0) sont décédées par suite de la thérapie. Les effets indésirables hématologiques (neutropénie/leucopénie de 58 % pour une gamme de 34 % à 63 %; thrombocytopénie de 43 % pour une gamme variant de 18 % à 60 %; anémie dans 37 % des cas pour une gamme de 6 % à 51 %) comptent parmi les effets graves les plus fréquents, suivis de l'œdème (3 %, gamme de 1 % à 3 %), des nausées et vomissements et de l'éruption cutanée, dans une proportion égale de 2 % pour une gamme de 1 % à 3 %.

Les retraits et les abandons varient respectivement de 25 % à 40 % et de 1,7 % à 5,0 % des personnes traitées par l'imatinib, et ils sont moins fréquents dans la population en phase chronique de la maladie. Les effets indésirables les plus courants sont la nausée et les vomissements (62 %, gamme de 63 % à 65 %) et l'œdème (54 %, gamme de 51 % à 54 %).

L'essai IRIS rapporte que les abandons pour cause d'incidents indésirables après une période de 12 mois de traitement dans les groupes de l'imatinib et de la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine correspondent à respectivement 2 % (11/553) et 6 % (33/553)11. Bien que ces données laissent entrevoir que l'imatinib serait mieux toléré que la thérapie combinée, il faut savoir que l'absence de mécanisme d'insu peut favoriser l'introduction de biais. Jusqu'à maintenant, aucune autre donnée sur des effets indésirables n'a été publiée.

Administration et coût

GleevecMC se présente en capsules de 100 mg pour administration orale dans une boîte de 10 bandes alvéolées thermoformées renfermant 12 capsules chacune. La posologie recommandée est de 400 mg par jour dans le traitement de la LMC en présence du chromosome Ph en phase chronique résistante à l'interféron et de 600 mg par jour dans le traitement de la maladie en phase accélérée ou en crise blastique. Le coût du médicament pour le fabricant va d'environ 100 $ à 150 $ par jour la dose de 400 mg à 600 mg12.

Taux d'utilisation

L'imatinib a fait l'objet d'une publicité intensive par suite de l'autorisation réglementaire accordée rapidement tant au Canada qu'aux États-Unis. La sensibilisation au sujet de sa nouveauté et de ses avantages présumés est particulièrement élevée parmi les professionnels de la santé comme dans le public en général. L'enthousiasme suscité par le médicament a favorisé la recherche clinique approfondie sur son utilisation dans d'autres types de cancers13. Au fur et à mesure que seront publiées les constatations d'autres essais cliniques, la population susceptible de bénéficier du traitement par l'imatinib pourrait s'agrandir.

Activités dans le domaine

De nombreux inhibiteurs de la transmission du signal intracellulaire sont à l'étude actuellement. Ceux dont la mise à l'épreuve est la plus avancée sont le gefitinib (IressaMC, AstraZeneca) et l'erlotinib (Tarceva, OSI Pharm.), ainsi que le tipifarnib (ZarnestraMC, Johnson & Johnson), inhibiteur de la farnésyle transférase14-16. Dans d'autres classes pharmacologiques, le phénoxodiol (NV-06, Novogen Ltd.)17 et le cétuximab (ErbitusMC, ImClone)18 sont mis à l'essai.

Questions d'implantation

La véritable place de l'imatinib dans le traitement de la LMC sera déterminée par sa capacité à prolonger la vie et à améliorer la qualité de vie par comparaison avec la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine ou avec d'autres traitements classiques. Malgré que des résultats préliminaires concernant une population porteuse du chromosome Ph souffrant de LMC en phase chronique indiquent que l'imatinib est associé à une meilleure réponse substitutive que la combinaison d'interféron alpha et de cytarabine après une période de 12 mois, un rapport entre ces paramètres substitutifs et la survie globale à long terme n'a pas encore été établi. L'éventualité existe toujours que les malades, quelle que soit leur réponse substitutive, bénéficient du même délai de survie19.

Supputer sur l'efficacité pratique de l'imatinib dans le traitement de la LMC en phase chronique en présence du chromosome Ph relève du débat théorique tant et aussi longtemps que des données probantes issues d'ECR ne seront pas disponibles. Plusieurs aspects essentiels, dont la résistance au médicament et le mécanisme de la rémission moléculaire au long cours, sont encore indéterminés5. Également du domaine de l'incertitude est l'impact de l'association de l'imatinib avec d'autres médicaments ou procédures (p. ex., l'interféron alpha, la greffe allogénique de moelle osseuse). Seules les données de l'essai IRIS et d'autres ECR permettront de définir les régimes thérapeutiques optimaux et de démontrer l'efficacité pratique du médicament.

Références

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  3. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2001;344(14):1031-7.
  4. Chronic myelogenous leukemia (PDQ): treatment. In: cancer.gov [database online]. Bethesda (MD): National Cancer Institute; 2002. Available: http://www.cancer.gov/cancerinfo/pdq/treatment/CML/healthprofessional/ (accessed 2002 Nov 13).
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  6. Chronic Myeloid Leukemia Trialists' Collaborative Group. Interferon alfa versus chemotherapy for chronic myeloid leukemia: a meta-analysis of seven randomized trials. J Natl Cancer Inst 1997;89(21):1616-20.
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  8. Druker BJ, Sawyers CL, Kantarjian H, Resta DJ, Reese SF, Ford JM, et al. Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N Engl J Med 2001;344(14):1038-42.
  9. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller CB, Ottmann OG, et al. Imatinib induces hematologic and cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a phase II study. Blood 2002;99(10):3530-9.
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  11. New head-to-head data show gleevec* (imatinib mesylate)* achieves nearly three times more responses as firstline treatment for chronic myeloid leukemia (CML) patients than interferon combination therapy. In: Novartis [database online]. Montreal: Novartis Pharmaceuticals Canada; 2002. Available: http://www.ca.pharma.novartis.com/e/news/pr_30.shtml (accessed 2002 Oct 7).
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  19. Goldman JM. Optimizing treatment for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 1997;337(4):270-1.

 

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Ce résumé a été préparé par Don Husereau, B.Sc.Pharm., M.Sc.; OCCETS.

L'OCCETS assume l'entière responsabilité de ce bulletin et nous apprécions les commentaires des examinateurs suivants :

Kuljit S. Grewal, M.D., F.R.C.P.(C.) Département de médecine Centre des sciences de la santé Memorial University of Newfoundland St. John's (Terre-Neuve)

Kenneth Marshal, B.A., M.Sc., M.D., F.R.C.P.C., F.C.F.P. Professeur de médecine familiale à la retraite University of Western Ontario London (Ontario)

ISSN 1488-6332 (en ligne)