Le passé, le présent et l’avenir des données probantes du monde réel et de l’évaluation des technologies de la santé

Le Symposium annuel de l’ACMTS est un évènement phare qui s’adresse au milieu de l’évaluation des technologies de la santé (ETS) du Canada et de l’étranger, et qui rassemble divers milieux. Les participants viennent des gouvernements, des autorités régionales de la santé, d’hôpitaux, de la pratique clinique, de groupes de défense des intérêts des patients et des universités, de même que de l’industrie pharmaceutique et des secteurs des dispositifs médicaux et des soins de santé numérique.

Au programme du Symposium 2021 de l’ACMTS figurait une table ronde au sujet des données probantes du monde réel (DPMR) et de l’ETS. Lors de cette séance, des membres de l’équipe de direction de l’ACMTS ont donné un aperçu des travaux de l’ACMTS sur les DPMR et ont présenté les initiatives passées, présentes et à venir. Voici une synthèse des présentations données à la table ronde.

L’enregistrement vidéo de l’intégralité de la séance (en anglais).

 

Introduction

Laurie Lambert
Responsable de la Stratégie sur les données probantes du monde réel, ACMTS

« On donne toutes sortes de noms aux données probantes du monde réel depuis une vingtaine d’années, voire bien plus », lance Laurie Lambert. Elle souligne que, depuis les débuts, les opinions exprimées et les enjeux soulevés sont nombreux, en particulier à propos de l’utilité des DPMR par rapport aux essais cliniques randomisés (ECR) en soutien aux processus décisionnels relatifs aux soins de santé. Elle donne des exemples tirés de revues médicales de premier plan et de sites Web de sources reconnues, notamment le New England Journal of Medicine et JAMA Network Open. « Je crois qu’au Canada et dans le monde, nous avons surtout travaillé en vase clos, ce qui a compliqué la production et l’utilisation des données probantes du monde réel, de même que les discussions à leur sujet, ajoute-t-elle. Toutefois, cette façon de faire appartient au passé ». Une nouvelle définition internationale de l’évaluation des technologies de la santé s’est imposée et a mis en évidence les domaines à évaluer pour déterminer la valeur de nouvelles technologies de la santé. Laurie Lambert dit qu’en raison de la multiplication de ces domaines, les DPMR jouent un rôle essentiel. En conclusion, elle cite un article publié par l’ACMTS et Santé Canada en 2020, qui décrit un plan d’action fondé sur les données probantes tout au long du cycle de vie des médicaments.

 

Programme de consultation scientifique de l’ACMTS

Amy Sood
Gestionnaire du Programme de consultation scientifique, ACMTS

Amy Sood fait un survol des activités actuelles de l’ACMTS portant sur les DPMR, depuis le début du cycle de vie d’un médicament jusqu’aux possibilités d’intervention de l’avenir. Depuis janvier 2015, le Programme de consultation scientifique de l’ACMTS offre la possibilité aux sociétés pharmaceutiques de prendre part dès les premières étapes à la production de données probantes avec l’ACMTS. À l’heure actuelle, la consultation scientifique est offerte avant le début d’essais pivots, alors qu’il est encore possible de modifier les protocoles des essais en fonction des observations de l’ACMTS. Elle insiste sur les objectifs du programme : optimiser la production de données probantes du point de vue de l’ETS au Canada, et ce, pour veiller à ce que les données probantes soient utiles au client et répondent aux besoins associés à l’examen en vue du remboursement de l’ACMTS qui pourrait suivre.

Voici les trois options de consultation scientifique de l’ACMTS :

  • consultation scientifique de l’ACMTS seulement;
  • consultation scientifique parallèle de l’ACMTS et de Santé Canada (observation de l’INESSS);
  • consultation scientifique parallèle de l’ACMTS et du NICE.

« Nous remarquons de plus en plus d’intérêt envers la possibilité de commenter les plans de production de données probantes du monde réel », dit Amy Sood. Des données de 28 évaluations de la Consultation scientifique de l’ACMTS montrent que pour le plan d’évaluation clinique, 50 % des projets comprenaient des questions liées à la production de DPMR. Certaines questions étaient d’ordre général alors que d’autres étaient plutôt précises, souvent à propos de l’utilisation de données du monde réel pour étayer les comparaisons indirectes ou pour aider à éclairer l’interprétation des critères de substitution. « Nous continuons d’accepter les questions portant sur les données probantes du monde réel dans le cadre des consultations scientifiques de l’ACMTS et nous invitons les demandeurs à intégrer les plans d’utilisation des données probantes du monde réel à leur cahier d’information », ajoute Amy Sood. Elle précise qu’en plus des occasions actuelles de demander conseil au sujet des DPMR avant d’entreprendre des essais pivots, il est possible de voir comment le Programme de consultation scientifique de l’ACMTS pourrait enrichir la production de DPMR à d’autres étapes du cycle de vie d’un médicament. Cette stratégie complète bien les autres initiatives en cours de l’ACMTS pour améliorer l’approche du cycle de vie des produits pharmaceutiques. Les mises à jour de ce programme sont affichées sur la page Web du Programme de consultation scientifique de l’ACMTS.

 

Examen des médicaments

Amanda Allard
Directrice de l’Évaluation des médicaments, ACMTS

Amanda Allard décrit l’utilisation des DPMR dans le cadre des examens en vue du remboursement de l’ACMTS. « En toute discrétion, l’ACMTS travaille sans relâche à faire progresser les processus d’intégration des DPMR aux examens chaque fois que c’est utile », explique-t-elle.

Amanda Allard donne les exemples suivants :

  • Fin 2017, l’ACMTS a étendu les critères d’admissibilité pour les demandes de reconsidération relatives aux examens en vue du remboursement d’un médicament : les promoteurs n’ont plus à présenter de nouvelles données issues d’ECR.
  • Début 2018, l’ACMTS a revu son approche et ses gabarits pour la demande d’examen initiale de façon à tenir compte plus qu’avant des données probantes provenant d’études non randomisées. Depuis ce temps, l’ACMTS a reçu des demandes de reconsidération comprenant toutes sortes de données probantes, parfois exclusivement des DPMR. À l’interne, l’ACMTS s’est aussi adaptée en offrant davantage de conseils et de formations aux examinateurs afin de faciliter l’intégration harmonieuse des DPMR à l’examen.
  • En 2019, l’ACMTS a établi un cadre de réévaluation qui offre un mécanisme d’action à l’industrie pour fournir de nouvelles données, notamment les DPMR, dans le but d’étayer les critères ou les conditions de remboursement révisés. « Depuis sa mise en œuvre, les promoteurs cherchent de plus en plus à profiter de cette occasion », dit Amanda Allard.
  • En septembre 2021, l’ACMTS offre la possibilité de présenter de nouvelles données, notamment des DPMR, lors de la demande de reconsidération, sous réserve de certaines conditions.
  • ACMTS continue de collaborer avec les parties prenantes pour lever les obstacles à l’évolution du remboursement fondé sur les données probantes.

Voici trois contextes où les DPMR pourraient être prises en compte dans l’examen en vue du remboursement :

  • première demande à l’ACMTS;
  • recommandations à durée limitée;
  • demandes de reconsidération et réexamens.

Dans le premier cas, il s’agit du processus de demande initiale. Amanda Allard réitère que l’ACMTS utilise les DPMR quand c’est pertinent (p. ex. pour combler des lacunes dans les données probantes des études de confirmation), lors d’examen d’anticancéreux et d’autres médicaments. Habituellement, les DPMR ne sont pas comprises dans le protocole de revue systématique de l’ACMTS, car elles ne respectent pas souvent les critères du protocole d’examen établis. Toutefois, les DPMR sont en général comprises dans les données probantes de soutien quand elles viennent combler d’importantes lacunes dans les données des essais cliniques retenus dans la revue systématique. Ces lacunes sont relevées grâce à l’évaluation critique des examinateurs cliniques de l’ACMTS au cours du processus d’examen. Des lacunes dans les données probantes sont aussi recensées au moyen de consultations auprès de cliniciens spécialistes expérimentés dans le diagnostic et la prise en charge de l’affection visée par l’indication du médicament à l’examen.

Dans le deuxième cas, l’utilisation des DPMR se fait dans le cadre d’une recommandation à durée limitée conditionnelle à la production et à la réévaluation de données probantes.

Dans le troisième cas, on tient compte des DPMR dans les demandes de reconsidération et les réexamens. Un réexamen est réalisé pour répondre à des questions de bénéfice clinique comparable ou de rapport cout/efficacité d’un médicament déjà remboursé et pour donner suite à une demande de reconsidération associée aux conditions existantes de remboursement en fonction de nouvelles données probantes cliniques ou économiques. Habituellement, les demandes de reconsidération sont limitées aux médicaments pour lesquels le comité d’experts n’a pas recommandé le remboursement et qui ne sont donc pas actuellement remboursés par les régimes d’assurance médicaments dans l’indication visée. Pour les deux types de demandes, les DPMR pourraient y être incluses en appui à de nouvelles données probantes présentées par le promoteur. Les DPMR pourraient aussi être les seules en appui à une demande de reconsidération ou réexamen. Dans les deux cas, Amanda Allard explique que le promoteur doit remplir un formulaire d’admissibilité à la demande et toujours expliquer en quoi l’utilisation de DPMR est pertinente pour combler des lacunes dans les données probantes, pour pallier les limites et l’incertitude, ou pour toute autre fonction.

Quant aux DPMR du point de vue de l’examen des médicaments, voici la liste des situations où les DPMR sont les plus utiles :

  • une évaluation de paramètres cliniques exigeant un suivi à long terme pourrait ne pas être achevée au moment de la demande;
  • l’effet thérapeutique persistant est incertain;
  • il n’est pas possible de mener des ECR en raison du faible nombre de patients;
  • les études randomisées n’ont pas de comparateurs pertinents;
  • il existe une incertitude quant aux posologies déjà en usage en pratique clinique;
  • les ECR présentent une validité externe limitée et des études non randomisées supplémentaires pourraient fournir des informations utiles sur l’efficacité du traitement dans la population cible.

Comme l’équipe des examens de l’ACMTS a rencontré certaines difficultés associées aux demandes contenant des DPMR, Amanda Allard donne les conseils suivants aux promoteurs, dans leur demande d’examen en vue du remboursement contenant des DPMR :

  • veiller à ce que les méthodologies et les résultats liés aux DPMR incluses soient complets et présentés fidèlement, en se fondant sur les pratiques exemplaires correspondant au type d’étude; le processus d’examen pourrait être retardé en l’absence de normalisation dans la présentation des DPMR ou si la présentation comporte des failles;
  • se préparer aux questions de l’ACMTS; un retard peut se produire si le promoteur n’a pas un accès à toutes les données (p. ex. dans les études tirées de registres universitaires);
  • présenter les DPMR d’une étude au plan robuste avec une justification claire de la pertinence des DPMR;
  • bien définir les lacunes que les DPMR viennent combler.

 

Examen des traitements du myélome multiple

Amanda Manoharan
Agente de développement de programmes, ACMTS

Amanda Manoharan donne un aperçu de l’utilisation des DPMR dans le premier examen thérapeutique en oncologie de l’ACMTS, qui compare l’efficacité clinique et le rapport cout/efficacité de certains traitements du myélome multiple chez des patients non admissibles à une greffe de cellules souches ou du myélome multiple réfractaire ou récidivant. L’examen utilise des données tirées de registres de patients portant sur leurs caractéristiques, leurs expériences et leurs points de vue.

Le paysage des traitements contre le myélome multiple continue de se transformer et est composé d’une gamme diversifiée d’options thérapeutiques, notamment de nouveaux médicaments de cout élevé en appoint à des médicaments en usage ou en remplacement de ceux-ci. Les travaux de l’ACMTS se font en collaboration avec une équipe internationale de chercheurs dotés d’une expertise en matière de myélome multiple de l’École Erasmus de politique et de gestion de la santé (ESHPM) aux Pays-Bas. L’équipe de l’ESHPM met à jour deux métaanalyses en réseau portant sur le myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez les patients non admissibles à une greffe et sur les patients atteints d’un myélome multiple réfractaire ou récidivant. L’équipe combinera tous les résultats de la métaanalyse aux DPMR du Canadian Myeloma Research Group pour proposer un modèle économique dynamique du rapport cout/efficacité des séquences de traitement, à commencer par le myélome multiple nouvellement diagnostiqué chez les patients non admissibles à une greffe. 

Amanda Manoharan explique que l’ACMTS prend l’initiative dans l’élaboration d’un modèle économique dynamique. Quand de nouveaux médicaments sont offerts dans le traitement du myélome multiple, c’est l’occasion de les intégrer sans tarder au modèle économique afin que les payeurs aient accès à ce modèle dynamique dans leur gestion de leurs listes des médicaments et leur recherche de séquences optimales de traitement du myélome multiple. 

« Il est extrêmement utile de recourir aux données probantes du monde réel pour combler les lacunes des essais cliniques randomisés en oncologie, de même que des essais sur d’autres affections, précise-t-elle. Dans cet examen thérapeutique du myélome multiple, dont le traitement est complexe, l’accès aux données probantes du monde réel permet d’obtenir davantage d’information au sujet du bénéfice relatif à la survie globale possible, un critère d’évaluation d’importance clinique dans les processus décisionnels en ETS, d’évaluer des séquences de traitement et de bien comprendre quels sont les schémas thérapeutiques qui reflètent la pratique clinique au Canada. »

 

Gestion de listes de médicaments assurés : les produits biologiques contre le psoriasis en plaques

Peter Dyrda
Gestionnaire du Développement de programmes et de politiques, ACMTS

Peter Dyrda discute de l’utilisation des DPMR à l’ACMTS dans le contexte de la gestion des listes des médicaments assurés, en particulier d’un projet d’évaluation de l’utilisation des médicaments biologiques de nouvelle génération comparativement aux médicaments biologiques d’ancienne génération dans le traitement du psoriasis en plaques. Il explique que la gestion des listes des médicaments assurés est un domaine d’intérêt plutôt nouveau à l’ACMTS. Le cadre établi pour examiner des projets est divisé en quatre grandes catégories : l’amélioration des résultats, de l’accès et de la prévisibilité, de même que l’importance des résultats.

Dans ses recherches sur les projets qui seraient admissibles, Peter Dyrda précise qu’un article du Drug Pricing Lab aux États-Unis, du 21 mars 2021 dans le New York Times, proposait de diminuer les prix règlementés des médicaments biologiques à la fin de la période d’exclusivité, de façon à permettre une concurrence plus efficace des biosimilaires. Cette stratégie a donné lieu à un examen de l’incidence de ce type de politique sur le marché canadien quant à l’utilisation des médicaments biologiques et des biosimilaires dans le traitement du psoriasis. Même si une attention considérable est accordée à la pénétration globale par les biosimilaires des marchés canadien et mondial après leur commercialisation, Peter Dyrda ajoute qu’on porte relativement peu attention aux délais jusqu’à ce que les biosimilaires arrivent sur le marché après la fin de la période d’exclusivité des médicaments biologiques. En raison de l’importance de cet aspect dans le contexte de la gestion des listes de médicaments assurés, l’ACMTS a décidé de faire un tour d’horizon des médicaments biologiques dans la prise en charge du psoriasis. Ce projet en cours évalue les médicaments biologiques d’ancienne génération (avant 2010) tout comme les médicaments biologiques de nouvelle génération (après 2015) quant à leur usage, à leur efficacité, à leur cout et au montant consacré par les payeurs aux médicaments biologiques d’ancienne génération après la fin de la période d’exclusivité. L’approche des listes de médicaments assurés, plutôt que l’approche de l’examen thérapeutique qui prend du temps et des ressources, est plus ciblée et adaptée pour répondre rapidement à des questions relatives aux politiques. Le projet a été entrepris en juin 2021 et devrait être achevé d’ici la fin de l’exercice financier. Il a utilisé des données du Système national d’information sur l’utilisation des médicaments prescrits (SNIUMP), obtenues de l’Institut canadien d’information sur la santé (ICIS) et de payeurs du secteur privé. L’analyse est confiée en partie à des épidémiologistes puis validée par des cliniciens. Le projet a utilisé des données sur les demandes générées passivement par des payeurs des secteurs public et privé et jamais encore analysées. Peter Dyrda affirme qu’on peut en apprendre beaucoup de ce type de DPMR au sujet du rendement du système de santé et de l’utilisation, optimale ou non, des produits sur les marchés. 

« Maintenant que nous avons la possibilité de collaborer avec les payeurs [et] d’utiliser différents ensembles de données, nous pouvons transformer ces données en données probantes, puis fournir aux payeurs ce dont ils ont besoin pour gérer les listes de médicaments assurés », dit Peter Dyrda.

 

Programme d’évaluation postcommercialisation des médicaments

Laurie Lambert
Responsable de la Stratégie sur les données probantes du monde réel, ACMTS

À propos de l’évaluation postcommercialisation des médicaments (EPCM), Laurie Lambert fait d’abord remarquer que l’ACMTS, nommé hôte du Réseau sur l’innocuité et l’efficacité des médicaments (RIEM), a récemment formé une équipe de transition qui travaillera avec les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et Santé Canada afin de s’assurer que le nouveau programme d’EPCM de l’ACMTS soit mis en œuvre d’ici septembre 2022. Laurie Lambert dit que les principes directeurs de l’EPCM à compter d’aujourd’hui relèvent de plusieurs domaines évoqués par les autres conférenciers, comme le besoin de souplesse, la réactivité face aux parties prenantes, l’obligation de rendre compte, de même que l’adaptation des données probantes aux besoins des décideurs. Les volets du nouveau modèle d’EPCM comprennent une nouvelle structure de financement (subventions et contrats), la hiérarchisation des demandes et une responsabilisation accrue. Le nouveau programme comptera des dirigeants au sein de l’ACMTS et se fondera sur une collaboration accrue entre les décideurs et les équipes de recherche tout au long du processus, de façon à optimiser la réponse aux besoins des décideurs. Grâce à l’ajout de contrats, le réseau d’EPCM sera en mesure d’accéder à de nouvelles expertises en fonction des besoins, ce qui améliorera la réponse aux besoins des décideurs. Le nouveau processus d’EPCM comprendra une évaluation de la faisabilité guidée par les priorités de recherche, suivie de la production ou de l’utilisation de DPMR relatives à l’innocuité et à l’efficacité de médicaments, pour mener à des décisions en matière de règlementation et d’inclusion aux listes des médicaments assurés.

Programme de données probantes du monde réel

L’ACMTS, en collaboration avec les IRSC, Canadian Organization for Rare Disorders (CORD), et Santé Canada, a tenu un échange « Meilleurs cerveaux », une importante initiative visant à savoir optimiser l’utilisation des DPMR pour bien éclairer la prise de décision concernant les médicaments dans le traitement des maladies rares. Cette réunion virtuelle rassemblant 150 participants d’une dizaine de catégories de parties prenantes s’est déroulée pendant deux jours en octobre 2021. Les participants, répartis en cinq groupes de parties prenantes, se sont penchés sur l’utilisation optimale des DPMR en contexte canadien. Voici quelques-uns de leurs commentaires :

  • ils ont aimé la diversité des parties prenantes et des points de vues lors des rencontres virtuelles;
  • ils ont aimé l’ampleur des connaissances et la variété de parties prenantes; tous s’entendent pour dire que le processus doit être centré sur les patients;
  • plusieurs ont trouvé encourageants les échanges francs et la bonne volonté de l’ensemble des parties prenantes qui souhaitent collaborer et chercher des solutions;
  • plusieurs croient qu’il est important d’apprendre les uns des autres et d’éviter de réinventer la roue; ainsi, ils jugent qu’il faut tirer profit des structures et des processus relatifs aux DPMR déjà en place, et souhaitent en étendre l’application;
  • la prise en compte de facteurs touchant plusieurs parties prenantes se révèle plus complexe que ce qu’on croyait au départ, mais elles ne sont pas pour autant insurmontables.

Au sujet des étapes suivantes dans le renforcement des DPMR pour la prise de décisions sur les médicaments dans le traitement des maladies rares au Canada, plusieurs répondants ont demandé à ce qu’on fasse appel à différentes parties prenantes pour poursuivre la discussion autour de la promotion des initiatives de DPMR. D’autres ont suggéré après la réunion de tenir compte de l’ETS en amont dans le processus de production de données probantes pour veiller à ce que les données répondent à tous les besoins, d’établir un plan de production et d’utilisation des DPMR bien avant la demande d’ETS, de même que de lever les obstacles au couplage des données dans les bases de données et les registres existants sur les maladies rares. Laurie Lambert ajoute que les prochaines démarches de l’ACMTS seraient de communiquer deux ou trois des études de cas concrets au Canada aux groupes de l’échange « Meilleurs cerveaux », dans le but de montrer ce à quoi ressemblent les données du monde réel de bonne qualité et de publier un rapport de l’échange « Meilleurs cerveaux », en collaboration avec les IRSC et CORD. Laurie Lambert explique que l’ACMTS préside également un comité directeur pancanadien œuvrant à l’optimisation de l’utilisation des DPMR; des rencontres et des discussions régulières de ce comité portent sur les défis et les solutions dans ce domaine. Actuellement, les organisations membres du comité sont :

  • Santé Canada
  • INESSS
  • APP
  • ICIS
  • Statistique Canada
  • IRSC
  • RRDS
  • CORD
  • MNC / BIOTECanada

« Nous espérons trouver des projets d’apprentissage à mener à bien avec chacune de ces organisations pancanadiennes de santé afin de réaliser des progrès », ajoute Laurie Lambert. L’ACMTS travaille aussi aux DPMR à l’échelle mondiale, au sein du Groupe d’apprentissage sur les données du monde réel – INAHTA (International Network of Agencies for Health Technology Assessment) du Réseau international des organismes d’évaluation des technologies de la santé, ainsi que de l’organisation européenne RWE4Decisions – Real World Evidence for Decisions. Grâce à des discussions avec plusieurs parties prenantes, comme les organismes de règlementation ou d’ETS, des patients, le milieu universitaire, l’industrie et les chercheurs cliniciens, la vision commune est de s’entendre sur les DPMR qui peuvent ou devraient être recueillies en ce qui touche les technologies hautement novatrices pour éclairer la prise de décisions des organisations en santé, des cliniciens et des patients. L’ACMTS travaille aussi avec la Société internationale de pharmacoépidémiologie (International Society of Pharmacoepidemiology, ISPE), qui a créé un groupe de travail sur les DPMR préparant des lignes directrices de l’évaluation critique des ETS. « Nous devons pouvoir nous fier aux données pour en faire des données probantes, précise Laurie Lambert. Les intervenants font confiance aux données des essais cliniques randomisés. Les DPMR doivent être à la hauteur pour la prise de décisions. »

ACMTS lance une période d’apprentissage sur les DPMR, au cours de laquelle elle cherchera des projets qui intègrent des DPMR aux étapes clés du processus d’ETS (Figure 1) tant à l’interne qu’en collaboration avec des parties prenantes externes.

Figure 1 : Les étapes clés de projets d’apprentissage sur les DPMR

Key timepoints picture

ETS = Évaluation des technologies de la santé DPMR = données probantes du monde réel

Laurie Lambert conclut en affirmant que « nous sommes disposés à apprendre et à écouter ».

Réflexions sur les DPMR, en conclusion

Amanda Manoharan : Les données du monde réel sont extrêmement utiles en oncologie, car elles procurent des données de suivi à long terme, ce qui nous donne la possibilité d’évaluer aussi le bénéfice relatif à la survie globale.

Amy Sood : J’aimerais inviter ceux qui souhaitent présenter une demande dans le cadre du Programme de consultation scientifique de l’ACMTS à s’y prendre d’avance et à intégrer des plans de production de données probantes du monde réel au cahier d’information pour obtenir des observations dès le début du processus.

Peter Dyrda : La qualité des données sera à la hauteur des contributions de chacun, ce qui nous incite à un plus vaste partage de données. Pour ce qui est des données administratives, l’ICIS peut fournir un bon ensemble de données, mais cet ensemble pourrait ne pas contenir certains éléments détenus par d’autres organisations. À mon avis, le partage de données entre tous les groupes pourrait contribuer à la robustesse d’un ensemble de données. Ainsi, nous pouvons effectuer une analyse précise et donner une meilleure information aux décideurs, ce qui serait à l’avantage de tous. À mesure de l’avancement de ce projet, il est important de poursuivre les discussions et de collaborer davantage afin d’améliorer la qualité et l’utilité des données.

Amanda Allard : Si vous avez des données probantes du monde réel qui comblent, à votre avis, les lacunes dans les données probantes de votre demande, n’hésitez pas à les inclure à celle-ci. L’équipe les évaluera et, si elles sont pertinentes, en fera la synthèse et l’évaluation critique pour combler ces lacunes et fournir aux décideurs la meilleure information possible.

Laurie Lambert : Allons de l’avant dès maintenant!